Утверждены новые клинические рекомендации Минздрава России в отношении ВИЧ

В конце декабря 2020 года Министерство здравоохранения РФ утвердило клинические рекомендации «ВИЧ-инфекция у взрослых», а также «ВИЧ-инфекция у детей».

Мы сравнили обновленные рекомендации с теми, которые были утверждены в 2017 году, и подготовили краткий обзор.

«ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ У ВЗРОСЛЫХ»

Общая информация по лечению

Добавлены разъяснения к рекомендации проводить АРТ всем пациентам с ВИЧ-инфекцией: «Начало AРТ следует рекомендовать независимо от количества CD4 и уровня вирусной нагрузки, т. к. применение АРТ уменьшает системное воспаление и снижает риск заболеваний».

Появилось важное уточнение о незамедлительном назначении АРТ при беременности: «Рекомендуется у беременных считать критерием начала АРТ лабораторное подтверждение инфицирования ВИЧ для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Не рекомендуется при лабораторном подтверждении инфицирования ВИЧ у беременных женщин откладывать начало АРТ до получения всех уточняющих результатов обследования, особенно при выявлении инфицирования на поздних сроках гестации, для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ»

Исключена рекомендация отложить начало АРТ при наличии психических заболеваний и тяжелой наркотической зависимости.

Добавлены критерии мониторинга состояния костной ткани и побочных эффектов лечения:

  • исследование уровня общего кальция в крови – каждые 12 месяцев
  • определение фосфатов в крови – каждые 12 месяцев
  • исследование уровня витамина Д в плазме крови.

Впервые упомянуты критерии проведения теста на резистентность до начала лечения: «До начала АРТ рекомендуется провести анализ на генотипическую резистентность, желательно сразу после постановки диагноза ВИЧ; или до начала АРТ всем пациентам в регионах с распространенностью резистентности более 10%; при наличии высокого риска первичной резистентности к ННИОТ вследствие широкого применения данной группы препаратов в регионе».

Обновлен перечень препаратов, которые не рекомендуются к применению при определённых условиях.

Долутегравир не рекомендован женщинам в 1м триместре беременности: «При назначении долутегравира женщинам фертильного возраста провести тест на беременность в связи с возможным повышением риска развития дефектов нервной трубки плода. Препарат долутегравир показал высокую эффективность и безопасность при применении во время беременности, но вместе с тем женщины должны быть информированы о возможном повышении риска развития дефектов нервной трубки (с момента зачатия до 8-9 недель беременности)».

Не рекомендуется использовать комбинацию препаратов абакавир/ламивудин/зидовудин по причине низкой эффективности, риска развития резистентности.

Выбор схем АРТ

В соответствии с новыми рекомендациями для предпочтительной схемы АРТ первого ряда для взрослых рекомендовано три варианта:

  • эфавиренз + ламивудин (или эмтрицитабин) + тенофовир.
  • долутегравир + ламивудин (или эмтрицитабин) + тенофовир.
  • элсульфавирин + ламивудин (или эмтрицитабин) + тенофовир.

Ранее в качестве предпочтительной схемы АРТ был рекомендован только эфавиренз.

Долутегравир указан как один из вариантов при назначении АРТ первого ряда, что соответствует мировым тенденциям в применении АРТ. Однако включение в предпочтительную схему АРТ первого ряда элсульфавирина вызывает определенное беспокойство с учетом опасений, которые ранее высказывали представители пациентских организаций и ряд клиницистов в отношении того, что препарат ещё недостаточно исследован по ряду показателей (прим.: элсульфавирин зарегистрирован в России в 2017 году).

В качестве альтернативных схем первого ряда указаны только два варианта схем:

  • долутегравир + ламивудин + абакавир
  • эфавиренз 400 мг + ламивудин + тенофовир

Указано, что эфавиренз в дозе 400 мг однократно в сутки может быть назначен в составе альтернативной схемы АРТ в связи с его лучшей переносимостью по сравнению с эфавирензом в дозе 600 мг, меньшим риском прекращения лечения из-за побочных эффектов при сравнимой эффективности по подавлению ВН. Ранее эфавиренз 400 мг упоминался лишь как возможная опция для лечения взрослых. Так же говорится, что «эфавиренз в дозе 400 мг однократно в сутки, может быть назначен всем, за исключением пациентов с туберкулёзом, получающих туберкулостатики, и беременных (вследствие недостаточной изученности фармакокинетики редуцированной дозы у пациентов этих групп)».

Добавлено важное замечание про эфавиренз: «Не рекомендуется назначать эфавиренз в дозе 400 мг или 600 мг в регионах с высокой (более 10%) распространённостью первичной лекарственной резистентности к ННИОТ во избежание неэффективности проводимой терапии». Кроме того, при старте АРТ схемой, содержащей в составе эфавиренз, рекомендовано проведение теста на резистентность всем пациентам в регионах с высоким уровнем резистентности (более 10%) для предупреждения первичной неэффективности АРТ.

Из рекомендованных препаратов первого ряда исключен невирапин.

Впервые  не рекомендуется использовать диданозин ввиду его высокой токсичности.

В перечень упрощенных режимов, которые допускается использовать в рамках оптимизации лечения, добавлен долутегравир + ламивудин.

Для особых случаев, которые рекомендуется использовать при невозможности применения предпочтительных и альтернативных схем, впервые указаны такие современные препараты, как доравирин, а также комбинированные препараты элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат, биктегравир/ эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат, доравирин/ламивудин/тенофовир.

Сроки плановых обследований у пациентов, получающих АРТ, остались без изменений.

Перебои

Впервые включена рекомендация по бесперебойному лекарственному обеспечению:  «В целях бесперебойного лекарственного обеспечения на региональном уровне следует рассмотреть вопрос о планировании финансовых средств для обеспечения расходного обязательства региона в части лекарственного обеспечения социально-значимых заболеваний, в том числе – путём внесения дополнительного вида расхода (лекарственные средства – АРВП и препараты для профилактики и лечения вторичных и оппортунистических заболеваний) в стоимость расчёта посещения по профилю «инфекционные болезни» в ЦСПИД. Для регионов с высокой поражённостью населения ВИЧ-инфекцией приоритетно рекомендуется использование фиксированных комбинаций препаратов для снижения полипрагмазии (прим.: одновременное назначение больному множества лекарств) и повышения приверженности пациентов к лечению.»

Профилактика

В Клинические рекомендации добавлен раздел, посвященный профилактике ВИЧ-инфекции, с указанием мер, направленных на предупреждение возникновения, распространения и раннее выявление ВИЧ-инфекции. Подробно прописаны механизмы назначения и проведения постконтактной профилактики (ПКП), которая рекомендована «для экстренной профилактики заболевания лицам, подвергшимся риску заражения ВИЧ-инфекцией».

Прочее

Добавлены разделы: «Лечение вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции» и «Патологоанатомическая диагностика».

 

«ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ»

Общая информация по лечению

Добавлены рекомендации проводить АРТ всем детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией, независимо от возраста, клинических проявлений и показателей CD4.

Рекомендуется быстрое начало АРТ (в течение 2х недель от момента постановки на диспансерный учет) детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией в возрасте от 6 недель до 1 года.

Кроме того, изменены показания к быстрому началу АРТ у детей в следующих случаях:

  • Возраст: младше 1 года;
  • Уровень СD4 клеток: от 1 года до 5 лет 5 лет при уровне СD4 ≤ 500; от 6 лет и старше при уровне СD4 ≤ 200;

Изменен выбор препаратов стартовой схемы АРТ в зависимости от возраста ребенка. В список предпочтительных препаратов для детей в возрасте от 2-х до 12 лет включен ралтегравир (ранее он был рекомендован лишь в качестве альтернативного варианта лечения.

Для детей от 12 лет в качестве предпочтительного препарата впервые указан долутегравир.

Среди препаратов, рекомендованных в качестве альтернативного варианта стартовой схемы АРТ для детей, впервые включены комбинации рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (от 12 лет) и элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат (от 6 лет и старше).

Невирапин теперь рекомендуется лишь детям младше 2 недель (ранее он был показан детям от 0 до 3-х лет).

Эфавиренз исключен из предпочтительных вариантов АРТ для детей всех возрастов.

Предпочтительные варианты стартовой АРТ в зависимости от возраста ребенка:

  • От 0 до 2 недель – невирапин, зидовудин, ламивудин;
  • От 2 недель до лет – лопинавир/ритонавир, абакавир, ламивудин;
  • От 2 до 3 лет – лопинавир/ритонавир, ралтегравир, абакавир, ламивудин;
  • От 3 до 6 лет – лопинавир/ритонавир, ралтегравир, абакавир, ламивудин;
  • От 6 до 12 лет – атазанавир+ритонавир, ралтегравир, абакавир, ламивудин;
  • От 12 лет -долутегравир, атазанавир+ритонавир, тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин), абакавир + ламивудин.

Альтернативные варианты стартовой АРТ в зависимости от возраста ребенка:

  • От 0 до 2 недель – диданозин + ламивудин (в особых случаях);
  • От 2 недель до 2 лет – невирапин, зидовудин (или фосфазид) + ламивудин;
  • От 2 до 3 лет – невирапин, зидовудин (или фосфазид) + ламивудин;
  • От 3 до 6 лет – эфавиренз, фосампренавир + ритонавир, зидовудин (или фосфазид) + ламивудин;
  • От 6 до 12 лет – эфавиренз, дарунавир + ритонавир, фосампренавир + ритонавир, лопинавир/ритонавир, этравирин (в особых случаях), зидовудин (или фосфазид) + ламивудин; элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат;
  • От 12 лет – эфавиренз, дарунавир + ритонавир, ралтегравир, фосампренавир + ритонавир, лопинавир/ритонавир, этравирин (в особых случаях), зидовудин + ламивудин; рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин; элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат.

Дарунавир редко связан с развитием лекарственной устойчивости

Снижение эффективности терапии у пациентов с ВИЧ и возможная вирусологическая неудача (когда пациент начинает принимать терапию, но не достигает вирусного подавления и нулевой вирусной нагрузки в положенный срок) часто связаны с лекарственной устойчивостью. Это  приводит к множеству проблем, в частности, сокращается количество доступных вариантов  лечения и их эффективность.

Дарунавир показал мощную противовирусную активность как против ВИЧ-1 дикого типа, так и против ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью. Препарат подвергался разнообразным клиническим испытаниям и продемонстрировал превосходную эффективность и безопасность. Более того, европейские и американские регуляторы рекомендуют дарунавир в качестве начальной схемы антиретровирусной терапии.

Новое исследование, которое опубликовано в журнале HIV Research & Clinical Practice, стало расширением ранее полученных данных по приему дарунавира в дозе 800 мг один раз в сутки. В него были включены пациенты, ранее не получавшие лечения и не имевшие вирусологического результата или не принимавшие участия в десяти предыдущих исследованиях фазы 2 и фазы 3 усиленных схем на основе дарунавира 800 мг один раз в сутки.

Три исследования фазы 3 были посвящены режиму приема одной таблетки дарунавира + кобицистата + эмтрицитабина +тенофовира алафенамида (D+C+F+TAF) в дозе 800/150/200/10 мг один раз в сутки. Резистентность после исходного уровня оценивалась в случае вирусологической неудачи, определенной протоколом, а мутации, связанные с устойчивостью, определялись с использованием списков мутаций Международного антивирусного общества США.

Результаты исследования показали, что развитие устойчивости к схемам на основе дарунавира встречается редко. Из 3635 пациентов 250 соответствовали критериям вирусологической неудачи, определенным протоколом. Одна или несколько мутаций, связанных с устойчивостью к дарунавиру и/или первичному ингибитору протеазы, развились или были идентифицированы в общей сложности у четырех пациентов (0,1 %). Только один (<0,1 %) из этих пациентов потерял чувствительность к дарунавиру, у этого пациента ранее была отмечена вирусологическая неудача на лопинавире.

В общей сложности 3317 пациентов принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в основном тенофовир и эмтрицитабин). У тринадцати (0,4 %) из них выявили ​​одну или более мутаций, связанных с резистентностью. Ни у одного из 1949 пациентов, получавших D+C+F+TAF, не было мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, ингибиторам протеазы или тенофовиру. У двоих (0,1 %) развилась мутация, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину.

Одно из отмеченных ограничений заключается в том, что исследования не включали схемы на основе ингибиторов интегразы, поскольку они были недоступны в то время. Еще одним ограничением стало включение только данных контролируемых клинических испытаний, а не реальных данных.

«Среди большой и разнообразной популяции, использующей схемы на основе однократного приема дарунавира 800 мг, развитие резистентности остается очень редким», — заключили исследователи.

«Реатаз» утратил госрегистрацию в РФ

29 мая 2019 года на сайте Государственного реестра лекарственных средств было опубликовано сообщение об отмене государственной регистрации препарата «Реатаз» (атазанавир) в таблетках дозировкой 150 и 200 мг.

Такое решение было принято Минздравом РФ на основании заявления об отмене государственной регистрации, поданного  уполномоченным юридическим лицом ООО «Бристл-Майерс Сквибб» (Россия).

Атазанавир включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), в РФ зарегистрировано 7 его дженериков. В 2018 и 2019 гг. в централизованных закупках АРВ-препаратов, проведенных Минздравом РФ, атазанавир был представлен дженериком «Симанод» от производителя АО «Фармасинтез» (Россия). В региональных закупках в 2018 году «Реатаз» присутствовал в незначительном количестве (около 70 годовых курсов).

Препарат «Реатаз» стал очередным (после «Стокрина» и «Инвиразы») оригинальным АРВ-препаратом, который ушел с рынка в РФ за последние два года. Тенденция такова, что при наличии дженериков отсутствует конкуренция между ними и оригинальными препаратами, учитывая более низкую цену на последние, и на рынке остаются только дженерики.

Кроме того, на оборот оригинальных препаратов может влиять Постановление Правительства РФ № 1289 от 30.11.2015 г. с так называемым правилом «третий лишний». Лекарственное средство иностранного производства не допускается к участию в торгах, если заявки на участие подали два или более производителей из РФ или из стран Евразийского экономического союза. У оригинальных импортных препаратов, при наличии нескольких зарегистрированных в РФ дженериков, практически нет шансов участвовать в закупках.

Также 28 мая 2019 года на портале ГРЛС опубликованы решения об отмене государственной регистрации еще на два препарата:

  • Препарата «Презиста» (дарунавир) таблетки в дозировке 75 и 150 мг на основании подачи заявления от владельца регистрационного удостоверения ООО «Джонсон и Джонсон».  «Презиста» в дозировках 600 и 800 мг по-прежнему представлена в Государственном реестре лекарственных средств;
  • Препарата «Зерит» (ставудин) порошок для приготовления раствора для приема внутрь 1 мг/мл – 260 мл по заявлению ООО «Бристол-Майерс Сквибб». Ставудин не рекомендован ВОЗ к применению при лечении ВИЧ, как токсичный препарат, однако в России остается включенным в Перечень ЖНВЛП и периодически появляется в региональных госзакупках, пусть и в небольшом количестве. Так как порошок исключен, зарегистрированными остались только 4 генерика ставудина в таблетированной форме.