Биктегравир и долутегравир вызывает побочные эффекты в метаболизме

Биктегравир и долутегравир связаны с метаболическими побочными эффектами - изображение 1

Как сообщает POZ,  биктегравир и долутегравир вызывают неблагоприятные метаболические явления, в частности — диабет и гипергликемию (повышенный уровень сахара в крови),

Исследователи из Чикагского фармацевтического колледжа проанализировали данные Системы отчетности о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FAERS), собранные с 2007 по 2019 год. Эта система собирает добровольные отчеты о побочных эффектах, с которыми сталкиваются люди после того, как лекарство было одобрено федеральным агентством.

Было обработано:

  • 7840 сообщений, относящихся к долутегравиру, и связанных с увеличением веса, диагностикой диабета или гипергликемией;
  • 5551 отчет об ингибиторе интегразы ралтегравире (Isentress);
  • 4034 сообщения о элвитегравире (компонент комбинированных таблеток Genvoya и Stribild);
  • 1414 о биктегравире. Всего было 18 400 сообщений, относящихся к любому ингибитору интегразы.

После корректировки данных с учетом пола, возраста, типа репортера — исследователи обнаружили, что прием любого ингибитора интегразы был связан с 2,16-кратным увеличением вероятности сообщения об увеличении веса. Увеличение веса было более вероятным в 6,82 раза при приеме биктегравира; в  3,29 раз при приеме ралтегравира, в 1,86 раз при приеме долутегравира и в 1,63 раз при приеме  элвитегравира.

Вероятность того, что люди, принимающие какой-либо ингибитор интегразы, сообщат о нежелательных метаболических явлениях, была в 1,20 раза выше, а вероятность того, что такое сообщение будет от людей, принимающих конкретно биктегравир и долутегравир, в 1,23 и 1,28 раза.

Принимая во внимание различные ограничения набора данных, авторы исследования пришли к выводу, что в целом ингибиторы интегразы связаны с увеличением веса. А биктегравир и долутегравир, в частности, связаны с метаболическими нарушениями, гипогликемией и диабетом. Они призвали медицинских работников учитывать эти результаты при назначении ингибиторов интегразы.

Биктегравир входит в состав комбинированного антиретровирусного препарата «Биктарви» с режимом приема одной таблетки один раз в день. Долутегравир, который продается в виде отдельных таблеток под торговой маркой «Тивикай», также входит в состав комбинированных препаратов: Dovato, Juluca и Triumeq.

Долутегравир в жидкой форме для новорожденных имеет биодоступность, схожую с педиатрическими таблетками ические таблетки

Жидкие препараты долутегравира для новорожденных имеют схожую биодоступность, что и педиатрические таблетки - изображение 1

В настоящее время существует два утвержденных оригинальных, педиатрических препарата долутегравира: таблетки с пленочным покрытием 10 мг и 25 мг и растворимые таблетки 5 мг (для младенцев в возрасте от четырех недель и весом не менее 3 кг).

На виртуальном Международном семинаре по клинической фармакологии ВИЧ, гепатита и других противовирусных препаратов 28–30 сентября 2020 года были продемонстрированы результаты исследования, которое показало, что жидкие препараты долутегравира для новорожденных имеют биодоступность (количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме), сравнимую с растворимыми педиатрическими таблетками в фармакокинетическом исследовании однократной дозы у ВИЧ-отрицательных мужчин.

В этом исследовании оценивалась фармакокинетика и безопасность двух жидких форм долутегравира (находящихся в стадии разработки) после введения однократной дозы ВИЧ-отрицательным мужчинам, по сравнению с диспергируемой таблеткой. В качестве жидких форм рассматривались прототип A — суспензия долутегравира 5 мг / мл в миглиоле и прототип B — раствор долутегравира 2 мг / мл в глицерине

Исследование было открытым, одноцентровым, однократным, нерандомизированным, трехпериодным с фиксированной последовательностью. Участники получали дозы долутегравира в три периода с промежутком вымывания не менее 7 дней. Период 1 – прототип А суспензии долутегравира; Период 2 — две диспергируемые таблетки долутегравира по 5 мг; Период 3 — прототип B раствор долутегравира. Все дозы были эквивалентны 10 мг долутегравира.

В исследовании приняли участие 22 ВИЧ-отрицательных мужчины в возрасте 21–49 лет (в среднем 31,3 года). Их средний вес был 79,2 кг, а индекс массы тела 25,4 кг / м2; 19 (86%) были белыми, 2 (9%) черными и 1 (5%) азиатом. Двадцать два получили диспергируемые таблетки, 18 получили жидкость прототипа A и 19 получили жидкость прототипа B.

Исследователи изучили временные профили концентрации в течение 72 часов. Эта оценка AUC0-inf, Cmax и AUC0-t показала, что прототип А (суспензия миглола) имеет биодоступность, аналогичную диспергируемым таблеткам (в пределах диапазона биоэквивалентности от 0,8 до 1,25). Для прототипа B (раствор глицерина) оба параметра AUC также были сходными, но Cmax имела немного более высокую относительную биодоступность, причем верхний предел находился за пределами диапазона отношения биоэквивалентности.

Основываясь на полученных результатах, исследователи пришли к выводу, что корректировка дозы любого жидкого препарата для новорожденных не требуется.

Не было опасений и по поводу безопасности после введения разовой дозы взрослым участникам. Для дальнейших разработок была выбрана суспензия в миглиоле, сообщает I-base.

Долутегравир рекомендован для всех. Казахстан обновляет протокол лечения ВИЧ

Соответствующий приказ был подписан Министерством здравоохранения республики в сентябре 2020 года. Основные изменения коснулись назначений для женщин, новорожденных и особых случаев лечения.

В новой редакции протоколов новорожденные выделены в отдельную категорию. Рекомендованная схема лечения первой линии для детей младше трех лет теперь выглядит следующим образом: зидовудин + ламивудин + ралтегравир. При этом ралтегравир рекомендован в составе альтернативной схемы в случаях, когда отсутствуют твердые лекарственные формы лопинавир / ритонавир, и с условием скорейшего перевода на них.

Для женщин и девушек детородного возраста вместо назначаемого ранее эфавиренза стал доступен долутегравир. Уточняется, что назначение препарата должно сопровождаться эффективной контрацепцией, а так же информированием о возможном повышении риска развития дефектов нервной трубки плода в первом триместре беременности.

Как сообщалось ранее на виртуальном конгрессе HIV Glasgow 2020, из-за ограниченного вовлечения женщин (особенно беременных) в клинические испытания препаратов, действие многих лекарственных веществ для их лечения мало изучены. Поэтому многим женщинам из-за опасений нанести вред младенцу действием нового препарата по-прежнему назначаются антиретровирусные схемы более низкого качества. Так, вместо долутегравира назначали эвафиренц, а еще ранее невирапин.

В настоящее время долутегравир рекомендуется для всех групп пациентов, за исключением новорожденных — для них невирапин заменили на ралтегравир. В альтернативных схемах предпочтение отдано долутегравиру, лопинавир/ритонавиру и ралтегравиру, а назначение эфавиренза не рекомедуется, особенно если национальная оценка исходной резистентности к препарату составляет от 10% и более. Отмечены особенные случаи, где в схемы лечения включен ралтегравир и биктегравир – новый трехкомпонентный препарат (биктегравир, тенофовир алафенамид и эмтрицитабин). Этот режим в настоящее время классифицируется как рекомендуемый начальный режим для большинства людей с ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Долутегравир оптимален в качестве лечения первой линии для всех людей с ВИЧ

По данным исследования, опубликованного в журнале EClinicalMedicine, ингибитор интегразы долутегравир является оптимальным выбором в качестве лечения первой линии для людей, у которых впервые диагностирован ВИЧ. Препарат не только хорошо переносится, но и показывает эффективность и безопасность среди ряда ключевых групп населения, таких как беременные и люди, живущие с ВИЧ и туберкулезом. Ранее этот вопрос был до конца непонятен.

«В 2018 году одно из исследований показало, что препарат может серьезно повышать риск развития дефектов нервной трубки у детей, рожденных от женщин, забеременевших во время его приема». Это привело к тому, что долутегравир был рекомендован только в качестве альтернативы, несмотря на то, что обладал более благоприятными эффектами по сравнению с другими вариантами лечения. В качестве основного варианта лечения предлагалось назначение эфавиренза.

Чтобы прояснить ситуацию, ученые провели сетевой метаанализ исследований, основанных на 68 доступных клинических испытаниях антиретровирусной терапии. Они обнаружили, что долутегравир не только превосходит эфавиренз по ряду показателей, включая подавление вируса, переносимость и безопасность, но также может оказать важное влияние на достижение международных целей в области лечения ВИЧ. «Мы обнаружили увеличение вероятности подавления вируса примерно на пять процентов, что означает, что больше людей, начавших лечение, смогут успешно контролировать свой ВИЧ», — говорит Кантерс. Еще одной ключевой особенностью долутегравира является то, что он эффективен у людей, имеющих устойчивые к ННИОТ штаммы ВИЧ. Эта проблема становится все более распространенной.

Анализ также показал, что долутегравир и эфавиренз имели одинаковую частоту нежелательных явлений для беременных — повышенный риск дефектов нервной трубки для долутегравира оценивался менее чем в 0,3 %. «Новые данные о дефектах нервной трубки показывают, что риск, связанный с долутегравиром, намного более терпим, чем считалось ранее, и  это должно уменьшить ранее существовавшее  беспокойство по поводу этого препарата», — добавил ученый.

«Долутегравир, похоже, останется предпочтительным средством лечения для людей, у которых впервые диагностирован ВИЧ», — считает эксперт. «Тем не менее важно признать пользу, которую эфавиренз принес за последние два десятилетия, поскольку он помог привести к расширению масштабов АРТ по всему миру».

Несмотря на многочисленные преимущества долутегравира, использование этого препарата связано с увеличением веса, побочным эффектом, который мог увеличить риск сопутствующих заболеваний, связанных со старением, таких как сердечный приступ или инсульт.

«Во многих местах планеты хорошо контролируемый ВИЧ превратился в хроническое заболевание, и теперь мы видим людей, живущих с ВИЧ долгую жизнь», — сказал Кантерс. «Исследовательское сообщество будет продолжать отслеживать влияние долутегравира на процесс здорового старения».

Работа ученых может лечь в основу изменения международных рекомендаций по лечению ВИЧ, затронув до двух миллионов человек  во всем мире.

В США одобрены детские формы Tivicay (долутегравир)

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило заявку на препарат долутегравир в форме таблеток  (Tivicay)  и в форме суспензии (Tivicay PD) для лечения ВИЧ-1 у детей в возрасте от четырех недель с весом не менее 3 кг в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Безопасность и эффективность данных форм препарата были подтверждены исследованием, в котором приняли участие 75 ВИЧ-1-инфицированных младенцев, детей и подростков в возрасте от 4 недель до 18 лет. Средний возраст пациентов составлял 27 месяцев. Исследование продемонстрировало, что безопасность, эффективность и фармакокинетика Tivicay и Tivicay PD у детей были сопоставимы с взрослыми, принимающими долутегравир.

Уже спустя 24 недели, 62% маленьких пациентов, принимавших долутегравир в одной из данных форм,  имели неопределяемую вирусную нагрузку, а через 48 недель – 69%.

Ранее детским формам препарата Tivicay был присвоен статус «приоритетной проверки» FDA, в соответствии с которым сотрудники агентства должны были принять решение по заявке в течение шести месяцев.

В России начнется локальное производство долутегравира

В сентябре 2018 года в ГРЛС обновлена запись на препарат для лечения ВИЧ-инфекции долутегравир. Теперь список площадок, на которых осуществляется производство препарата, добавлен фармацевтический завод «Сервье РУС» (г.Москва), который будет осуществлять полный цикл производства: готовая лекарственная форма, упаковка (первичная, вторичная, третичная), выпускающий контроль качества.

Одобрение отечественной производственной площадки является завершающим этапом в рамках проекта локализации готовой лекарственной формы долутегравира. В ближайшее время для нужд российской системы здравоохранения и людей, живущих с ВИЧ в России, будет поставляться препарат, произведенный на российской площадке полного цикла.

Для справки:

Долутегравир, препарат класса ингибиторов интегразы ВИЧ II поколения, предназначен для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Одобрен в США  в 2013 году, в 2014 — в Европейском Союзе и в России. Препарат включен в Перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (WHO Essential Medicines List), Перечень ЖНВЛП в России с 2018 года, российские клинические рекомендации. В обновленных в июле 2018 года рекомендациях ВОЗ по АРВ-терапии долутегравир рекомендован в качестве режима первой и второй линии терапии ВИЧ-инфекции.